BULLETIN

MUSÉUM NATIONAL D’HISTOIRE NATURELLE

57, rue Cuvier, 75005 Paris

Directeur : Pr M. Vachon.

Comité directeur : Prs J. Dorst, C. Lévi et R. Laffitte.

Conseillers scientifiques : Dr M.-L. Bauchot et Dr N. Halle.

Rédacteur : M rae P. Dupérier.

Le Bulletin du Muséum national d'Histoire naturelle, revue bimestrielle, paraît depuis

1895 et publie des travaux originaux relatifs aux diverses branches de la Science.

Les tomes 1 à 34 (1895-1928), constituant la l re série, et les tomes 1 à 42 (1929-1970),

constituant la 2 e série, étaient formés de fascicules regroupant des articles divers.

A partir de 1971, le Bulletin 3 e série est divisé en six sections (Zoologie — Botanique —

Sciences de la Terre — Sciences de l’Homme — Sciences physico-chimiques — Écologie

générale) et les articles paraissent, en principe, par fascicules séparés.

S’adresser :

— pour les échanges, à la Bibliothèque centrale du Muséum national d’His-

toire naturelle, 38, rue Geoffroy-Saint-Hilaire, 75005 Paris (C.C.P.,

Paris 9062-62) ;

— pour les abonnements et les achats au numéro, à la Librairie du Muséum,

36, rue Geoffroy-Saint-Hilaire, 75005 Paris (C.C.P., Paris 17591-12 —

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— pour tout ce qui concerne la rédaction, au Secrétariat du Bulletin, 57, rue

Cuvier, 75005 Paris.

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Sciences de la Terre : France, 110 F ; Étranger, 120 F.

Botanique : France, 80 F ; Étranger, 90 F.

Écologie générale : France, 70 F ; Étranger, 80 F.

Sciences physico-chimiques : France, 25 F ; Étranger, 30 F.

International Standard Serial Number (ISSN) : 0027-4070.

BULLETIN DU MUSÉUM NATIONAL D'HISTOIRE NATURELLE

3 e série, n° 509, novembre-décembre 1977, Sciences physico-chimiques 18

Synthèse du système dihétéroc y clique [2]

Benzopyrano (4,3-b) [1] benzopyranone-7 (5H)

à partir d’un précurseur flavonique

par Michèle Meyer-Dayan et. Darius Moliio *

Résumé. — La réduction sélective du groupement carboxyhque en 2' de la carboxy-2' flava-

none 6 nécessite la protection de la fonction eétonique en position 4 par un groupement dioxolane.

Le composé 7 ainsi obtenu est ensuite réduit par l’hydrure de lithium et d’aluminium. Après traite¬

ment par l’acide sulfurique, on obtient l’hydroxyméthyl-2' fluvanone S. Celle-ci est oxydée en 3

par le nitrite d’isoamyle en solution dans l’acide chlorhydrique. Le flavonol-3 inlermédiaire n’est

pas isolé, il se eyelise directement pour donner le produit attendu : la 2] benzopyrano (4,3-b)

[1] benzopyramme-7 (611) 7.

Abstract. Sélective réduction of the 2'-earboxvlic group in tlic llnvanonc carlmxylic acid

6 requircs protection of the carbonyl group al position 4 t brnugb a dioxolane group. The derivate

7 on subséquent lithium tetrahydroaluminatè (1-) hydride réduction and treatment. with sulfuric

acid a fiord s the 2'- hy droxv-methyl flavanone S, The latter is oxidized în position 3 by isoamvl

nitrite in HCL The intermediate llavon-3-ol is nul isolated. Cyclisation of tins prcsimied com-

pound produces the cxpectcd [2 henznpvrano (4-3h) fl benzopvran 7 (311 -mie I.

Le douille hctérocvclc [2] benzopyrano (4,3-b) [1] benzopyranone-7 (511) 1 est isomère

du système hétérocyclique des roténoïdes 2. Lu effet, la possède une structure flavonique

et 2 une structure isoflavonique.

C’est un liavoiioïde tlnnt les noyaux B et C sont reliés par un enchaînement -OC 11 2 -. 1

A ce système se rattachent diverses substances naturelles produites parles Légumineuses,

comme la mopanine la (1), la crombéone 3a (2), la guarabine 3b et l’isoguarabine «3c (3)

et la mopanone 3d ( 4 )...

1 H = H

la R = OH

* Laboratoire de Chimie appliquée aux Corps organisés, Muséum national d’Histoire naturelle

63, rue Bu/Jon, 75003 Taris.

1. Pour simplifier, nous utiliserons la nomenclature et la numérotation des (lavonoïdes. Ce double,

hétérocycle s’appellera oxyméthano-3,2' flavone.

509, 1

114

MICHÈLE MEYER-DAYAN ET DARIUS MOLHO

R t

R 2

R 3

R 4

R«

r 6

011

OCH s

och 3

Lors de nos recherches pour réaliser la synthèse de la mopanine naturelle la, nous

avons mis au point plusieurs méthodes pour obtenir le système bihétérocyclique 1 non

substitué sur les noyaux A et C (5, 6, 7).

Mous avons montré dans les mémoires précédents deux voies d'approche différentes

pour ce système (voies (a) et (b)). Nous décrivons ici une troisième méthode, qui consiste

à former le cycle 1) à partir d’un composé fia von i que (voie (c)).

A ce type d’approche se rattache la cyclisation photochimique de la quercétine ou

peiita-O-méthylflavonol-3, qui réalise la cyclisation du groupement méthoxyle en position 3

sur la position 2’ ( 8 ) : mais ce procédé ne s’applique pas à tous les méthoxv-3 flavonols

différemment substitués (9, 10).

Nous avons réalisé l'enchaînement -()C.H 2 - en 3,2’ à partir d'un dérivé flavonique

portant un groupement hydroxyméthyle en position 2'.

Une des préparations possibles de ce composé consistait à réduire sélectivement une

carboxy-2' flftvanone. L’oxydation du carbone en position 3, suivie d’une cyclodéshydra¬

tation, pouvait conduire au système cherché.

SYNTHÈSE D’UNE BENZOPYRANO BENZOPYRANONE

115

1. Préparation de la carboxy-2' flavanone

La condensation entre une nriAn-hydroxynentophéiione et un aldéhyde benzoïque en

milieu alcalin conduit à une ehalcone si l’on opère à froid (11) ; N ko constate qu’il se forme

toujours, en plus de la ehalcone, une faible quantité de flavanone (12), Quelques auteurs

ont obtenu des Qavanones par cette méthode, mais eu élevant la température (13a, b, c).

Il est connu que les o -hvd roXyc halcones sont en équilibre avec les llavanones (14).

Cet équilibre se déplace vers la formation des flavanones selon les conditions d’alcalinité

et de température.

Il en est de même pour les o-hydroxy a-méthoxychalcones qui, en milieu faiblement

basique et à froid, conduisent à des mét.hoxy-3 flavanones. C’est ainsi que la tétra-O-méthyl-

fustine (mélange ds-trans) a été préparée (15).

Par contre, cette réaction effectuée à chaud permet la cyclisation des o-hydroxy a-

méthoxv, non plus en flavanones, mais en mét.hoxy-3 benzyl-2 coumaranones (16).

La condensation alcaline d’une ort/io-hydroxyacétophcnonc et de l’acide formyl-2

benzoïque à froid conduit au phénacyl-3 phtalide 4, comme Pont décrit Vente m/.i. la et

Bellino (17). Il se forme intermédiairement un sel de carboxy-2' hydroxy-2 ehalcone 5

qui se cyclise en phtalide après acidification, Il s’agit donc d’une réaction d’aldolisation

classique, semblable à colle ayant lieu lors de la synthèse des chalcones.

Népaült a mis au point une méthode de synthèse des carboxy-2' flavanones substituées

à partir des phtalides en déterminant l’alcalinité et la température convenables (18), Dans

ces conditions, les phtalides se transforment, directement en c.arlmxy-2' flavanones sans

509 , 2

116

MICHÈLE MEYER-DAYAN ET DARIUS MOLHO

qu’il soit nécessaire d'isoler les chalcones intermédiaires. Il a ainsi établi l’analogie existant

entre les o-hydroxychalcones non earboxyliques et les o-liydroxychalcones carboxyliques.

Nous avons appliqué celle méthode et obtenu ror//ïo-hydroxy-2 / phcnacyl-3 phtalide 4.

Celui-ci, par traitement avec un équivalent de soude, donne la carboxv-2’ flavanone 6.

La structure de ce composé a été établie par les données spectrales. Le spectre IR com¬

porte deux bandes carbonyles à i 710 cm" 1 pour le carbonyle acide et à 1 660 cnr 1 pour le

carbonyle cétonique. Le spectre de RMN montre un doublet de doublet à 8 = 6,54 ppm

pour le proton en 2 et un multiplet centré à S = 3 ppm pour les hydrogènes vicinaux en 3

(Jll-2, H-3 p = 4 Hz, Jn-2, H-3 a = 12 Hz et Jh -3 a , H-3 p = 17 Hz).

2. Réduction en hydroxyméthyl-2' flavanone

La principale difficulté consiste à épargner la fonction cétonique en 4 et à ne réduire

que le groupement earhoxvlique en 2'. Pour cela, nous avons protégé le carbonyle cri 4

par un groupement dioxolanne. Celtri-ei s’obtient en traitant la carboxy-2' flavanone G

par l’éthylèneglyen! en présence d’acide para-toluène sullonique. L’aCétal 7 est alors réduit

par l’hydrure de lithium et d’aluminium dans Je télrahydrofuraime.

Il suffit alors de traiter le produit obtenu par l’acide sulfurique dilué pour régénérer

le groupement cétonique en 4.

SYNTHÈSE D’UNE BENZOPYRANO BENZOPYRANONE

117

On isole ainsi un composé cristallisé 8 qui ne présente plus en infrarouge la bande

carboxylique à 1 710 cm -1 , seule subsiste celle à 1 660 cnr 1 du earbonyle cétonique. En RMN

la présence d’un singulet à S = 5,47 ppm (CH 2 -01() indique que nous avons bien obtenu

l’hydroxyrnélhyl-2' flavanone 8.

La structure de ce composé 8 est confirmée par l’analyse de son spectre de niasse. Il

fait apparaître l’ion moléculaire à m/e = 254 et on observe deux fragmentations essentielles,

caractéristiques des flavanones (19). L’une correspond h la coupure de la liaison en a de

l’oxygène hétérocyclique et conduit à l’ion m/c = 147 ; l’autre est une rupture du type

rétro Diels-Alder qui donne l’ion m/e = 120. Ces deux fragmentations se retrouvent pour

le composé 6.

3. Synthèse de loxyméthano-3,2' flavone 1

La dernière étape pour obtenir le système dihétérocyclîque cherché impliquait néces¬

sairement l’oxydation en 3 de t’hydroxyméthyl-2' flavanone 8.

Plusieurs méthodes sont décrites pour oxyder les flavanones en flavonols. Ainsi la

méthoxy-6 flavanone et l’hydroxy-0 flavanone en milieu basique sont oxydées par l’eau

oxygénée à 30 % respectivement en mélhoxy-6 et en hydroxy-6 flavonol-3 (20). Algar

et coll. ont traité la ltenzylidène-3 flavanone par le permanganate de potasiuru et. obtenu

I’bydroxy-3 benzoyl-3 flavanone, cette dernière, par chauffage dans la potasse, conduit

au flavonol (21). Kostanec ki et col). (22) ont étendu aux composés flavoniques une réaction

très générale donnant accès aux a-dicétones ; ces auteurs emploient le nitrite d’isoamyle

qui, en solution dans l’acide chlorhydrique, agit sous forme d’acide nitreux transformant

la flavanone en monoxime d’a-dicétonc, cette oxime est ensuite hydrolysée en flavonol.

Row et Seshauri 23 ont modifié cette méthode en évitant l’isolement de l oxime

intermédiaire, ce qui permet d’augmenter le rendement.

C’est ce dernier procédé que nous avons choisi d’appliquer. I,’hydroxymêthyI-2'

flavanone 8. traitée par le nitrite d’isoamyle en milieu chlorhydrique dans l’éthanol comme

118

MICHÈLE MEYER-DAYAN ET DARIUS MOLHO

solvant, donne un composé cristallisé, correspondant à la structure 1 : [2] benzopyrano

(4,3-b) [1] benzopyranone-7 (5H) ou oxyméthano-3,2' flavone, sans isoler le flavonol inter¬

médiaire.

Il présente, en effet, en infrarouge une bande à 1 626 cm -1 correspondant à uncarbonyle

y-pyronique. Son spectre de RMN montre un singulel à S = 5,30 ppm (CH 2 -0) ne permet¬

tant pas de différencier le produit ouvert du produit eyelisé.

C’est le spectre de masse, en plus du spectre infrarouge, qui établit que nous sommes

bien en présence du produit eyelisé 1, puisque nous observons le pic moléculaire à m/e =

250 ; les autres fragmentations sont la perte d’un atome d’hydrogène avec formation d’un

ion pyrylîum à ni je = 249 (M 1 — 1), puis la perte de CO donnant l’ion m/c = 221, suivant

le schéma :

SYNTHÈSE D’UNE BENZOPYRANO BENZOPYRANONE

119

Népault a appliqué la inème méthode d'oxydation aux carboxy-2' flavanones et

réalisé ainsi la synthèse de nombreuses oxycar bonyl-3,2' flavones, sans isoler non plus le

carboxv-2' flavonol intermédiaire (18).

En conclusion, on voit que l’on peut obtenir le système dihétérocyclique cherché 1

en trois étapes par l’intermédiaire d’une carboxy-2' flavanone et en utilisant des réactions

relativement simples, avec un rendement global de l’ordre de 30 %.

Cette nouvelle méthode constitue une voie d’accès supplémentaire pour cette série

de composés.

Remerciements

Nous remercions sincèrement M. Dorme, Directeur du Service de Microanalyse de l’Université

Paris VI, MM. Davoust et Brovard qui ont. effectué respectivement les spectres de RMN et de

masse, ainsi que M me Disscu am ps-Vaixet et M. Bodo pour leurs conseils amicaux.

PA RT IE EXPÉRIMENTA LE

Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un spectrographe Perkin-Elmer 137E, en pas¬

tilles de KBr ; les spectres ultraviolets ont été réalisés sur un spectrophotomètre Beckman D.B.

et ceux de résonance magnétique nucléaire sur un appareil Va ri an ÀflO, les déplacements chimiques

sont exprimés en 8 ppm par rapport au TMS, la position des protons étant dêliniu selon la numéro¬

tation des llavonoïdes. Les spectres de masse ont été effectués sur le spectrographe Thomson-

Houston THN 208. Les points de fusion ou de décomposition, non corrigés, sont déterminés sur

microscope à platine chauffante Kotlcr,

L’oW/tci-hydroxy acétophénnne et l’acide formyl-2 benzoïque sont des produits commerciaux.

Ortho-hydroxyphénacyl-3 phtalide 4 C w U 12 O â

On met en suspension dans 20 cm* d’éthanol 1,4 g (0,01 mole) de Tortho-hydroxy acétophénone

et 1,5 g (0,01 mole) d’acide formyl-2 benzoïque auquels on ajoute 3 g de potasse dissous dans 6 cm 3

d’eau. La masse réactionnelle est agitée pendant 20 h à température ambiante, puis la solution

rouge vif obtenue est diluée avec de l’eau glacée et acidifiée par de l’acide chlorhydrique 6N. Après

quelques heures de repos au réfrigérateur, on filtre le précipité formé qui est recristallisé dans l’étha¬

nol.

Solide incolore fondant à 148°C. Rdt : 60 %

IR : v c=s q = 1 626 cm -1 (C = O chélate) v c=0 = 1 740 crir 1 (C = O lactonique)

120

MICHÈLE MEYER-DAYAN ET DARIUS MOLHO

Analyse : Cale. % C : 71,63 H 4,51

Tr. % : 71,80 4,19

U Y : W = 258, 328

RMN : (CUClg) : S ppm : 3,6(m)2H, CIL; 6,16(t)lH, H-3 ; 6,82 à 8,02 (massif arom.) 8 H

Masse : m/e 268.

Carboxy-2' flavanone 6 ^16^12^4

On chauffe à reflux pendant 4,5 heures 2,7 g (0,01 mole) de pliénacyl-3 phtalide 4 avec 34 cm 3

de soude aqueuse à 15 % et 15 cm 3 d’éthanol. Après avoir chassé l’éthanol sous vide, on dilue la

solution avec de l’eau glacée et on acidifie par l’acide chlorhydrique 6 N. Le précipité formé se dis¬

sout presque totalement dans h' bicarbonate de sodium aqueux; le faible résidu insoluble est éli¬

miné par filtration (c’est le phtalide de départ) et la solution bicarbonatée est à nouveau acidifiée.

Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans le benzène

C’est un solide incolore qui cristallise sous forme d'aiguilles fondant à 185°C

IR v„„n - 1 710 cm ' 1 (C - O acide) v c . „ = 1 660 cm " 1

Analyse Cale. % C : 71,63 II 4,51

Tr. % 71,52 4,30

UV : X n,juc(iiin) ; 320 (e = 2,62 10») ; 250 (c = 7,36 10») ; 217 (e = 1,18 10»)

inflexion à 278

RMN (CRClg) : 8 ppm ; 3 (ni) 211, H-3* et 11-3(3 (.Jh-; <*, h-s @ = 17 Hz Jh-j, h - 3 = 12 Hz

J H . a , H ; p = 41 Iz) j 6,54 (d de d) 1 H, H-2 ; 7 à S,40 (massif arom.) 8 H

Masse : m/e ; 268 ; rn/e 120 m/e ; 92.

Hydroxyméthyl-2' flavanone tS C l6 H l4 (

I 11 e solution de carboxy-2' flavanone 6 ' 1,25 g (4,7 10'® mole) et d’acide paratoluène sulfo-

nique (60 mg) dans l’éthylène glycol (35 cm») est distillée à 57°C, sous 0,6 mm pendant trois heures.

La solution est ensuite extraite avec de l’éther sec (50 cm 3 ) additionnée de pyridine. La solution

incolore est ensuite évaporée sous vide. Le résidu, constitué par l’acétal, dissous dans le tétrahvdro-

fliranne anhydre, est réduit par l’hyilrure de lithium et d'aluminium 1 0,9 g) pendant six heures.

La solution acidifiée est extraite à l’éther lavée jusqu’à neutralité, séchée sur sulfate de sodium

et concentrée. Le résidu est un liquide, huileux qui, traité par de l'acide sulfurique 5N à 30° donne

un solide jaune. Reeristallisation dans le benzène. Cristaux incolores sons forme de prismes fon¬

dant à I54-155°C IR : v C.—O : 1 670 cm -1 ((.’ = U eétone.) v,m = 3 350 cm 1

Analyse : Cale. % : C 75,57 II .>,55

Tr. % : 75,62 5,40

RMN (CDCI 3 ! HMSO) : Sppm : 3,20(m) 2H, H-3a et H-3p ; 5,47 (s) 311, CH 2 et OH en un seul

pic : 5,96 (d de d) 1 H, H-2 (Jh-s, h - 3 % = 10 Hz .Jh- 2 , h - 3 p = 7 Hz).

Masse : m/e t 254

Oxymèthano-3,2' flavone ^ (j 16 ^10^*3

On dissout I g ('3,1.1,10'» moles) d’hydroxyméthyl -2' flavanone S dans 80 cm» d’éthanol bouillant.

En maintenant l’ébullition, on ajoute alternativement et par petites portions 40 cm 3 d’acide chlorhy¬

drique pur et 6 cm» de nitrite d’isoamvle (fraîchement préparé 241. On abandonne ensuite la solu¬

tion pendant six henrps à la température ambiante ; le précipité obtenu en ajoutant 10 cm 3 d’eau

à la solution est filtré puis lavé à l’eau. Recristallisation dans l’éthanol

Cristaux jaunes fondant à 180°C. Rdt : 30 %

IR : v, r , = 1 640 env 1 (y pyrone)

Analyse : Cale. % : C 76,79 H 4,03

Tr. % : 76,46 4,23

SYNTHÈSE D’UNE BENZOPYRANO BENZOPYRANONE

121

UV : A max (nm) : 350 (e = 1.3 10*) ; 307 (e = 9,6 10“) ; 242 ( e = 1,55 10*)

RMN (CDCIj) : Sppm : 5,30 (s) 2 H, OCH 2 ; 7 à 8 (massif arora.) 7H ; 8,28 (s) 1 H. H-5

Masse : M+ : m/e : 250 ; m/e : 249 (M+-H) ; m/e : 221 [(M-l)+-CO]

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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Manuscrit déposé le 15 septembre 1977.

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Achevé d’imprimer le 28 avril 1978.

NATIONALE

7 564 004 5

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qués devront être préparés de façon à pouvoir être clichés comme une figure.

Les références bibliographiques apparaîtront selon les modèles suivants :

Bauchot, M.-L., J. Daget, J.-C. Hurkaü et Th. Monod, 1970. — Le problème des

« auteurs secondaires » en taxionomie. Bull. Mus. Hist. nat., Paris, 2 e sér., 42 (2) : 301-304.

Tinbebgen, N., 1952. — The study of instinct. Oxford, Clarendon Press, 228 p.

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trale du Muséum : 38, rue Geoffroy-Saint-Hilaire, 75005 Paris.